Ο Γουίλεμ Νταφόε μετακόμισε από το Ουισκόνσιν στη Νέα Υόρκη τη δεκαετία του 1970 για να γίνει ηθοποιός, μαγεμένος από τον μύθο του βασανισμένου καλλιτέχνη.
Έχει υπάρξει Ιησούς και Ιάπωνας θεός του θανάτου, κρατούμενος του Άουσβιτς και αξιωματικός των SS. Τον έχουμε δει ως βαμπίρ, ιερέα, ακόμα και ως μοναχή σε ένα κομμάτι πειραματικού θεάτρου.
Έχει υποδυθεί τον λονδρέζο τραπεζίτη, τον διαχειριστή μοτέλ στη Φλόριντα και τον Βίνσεντ Βαν Γκονγκ – έναν ιερό ρόλο για τους απανταχού καλλιτέχνες – στην ταινία “Στην Πύλη της Αιωνιότητας” που σκηνοθετήθηκε από τον Τζούλιαν Σνάμπελ.