Παραπροϊόν, κατά κάποιο τρόπο, αυτής της ενασχόλησης ήταν η έκδοση ενός εγχειριδίου για τη χρήση πλάγιων γραμματοσειρών, το πρώτο του είδους του στη βόρεια Ευρώπη.
Το 1537, ο Μερκάτορ παρήγαγε το πρώτο του «προσωπικό έργο»—έναν χάρτη των Αγίων Τόπων, τον οποίο έκανε για να συμβάλει σε «καλύτερη κατανόηση των δύο διαθηκών». Το 16ο αιώνα, οι χάρτες των Αγίων Τόπων ήταν απελπιστικά ανακριβείς, και μερικοί περιείχαν λιγότερα από 30 τοπωνύμια—πολλά δε από αυτά σε λάθος σημείο. Ωστόσο, ο χάρτης του Μερκάτορα προσδιόριζε τη θέση 400 και πλέον τοποθεσιών! Επιπλέον, έδειχνε την πορεία που ακολούθησαν οι Ισραηλίτες κατά το ταξίδι τους μέσα στην έρημο μετά την Έξοδο. Χάρη στην ακρίβειά του, ο χάρτης αυτός κέρδισε το μεγάλο θαυμασμό πολλών από τους συγχρόνους του Μερκάτορα.
Εμψυχωμένος από την επιτυχία του, ο Μερκάτορ εξέδωσε έναν παγκόσμιο χάρτη το 1538. Μέχρι τότε, οι χαρτογράφοι γνώριζαν πολύ λίγα για τη Βόρεια Αμερική, την οποία ονόμαζαν Άγνωστη Μακρινή Γη. Αν και η γεωγραφική ονομασία «Αμερική» υπήρχε ήδη, ο Μερκάτορ ήταν ο πρώτος που τη χρησιμοποίησε τόσο για τη Βόρεια όσο και για τη Νότια Αμερική.
Το 1544, λόγω των επαφών του με προτεστάντες καθώς και τις συχνές του μετακινήσεις, ο Μερκάτορ διώχθηκε ως αιρετικός. Η βαρύτητα της κατηγορίας είχε αποτέλεσμα από τους συνολικά 40 κατηγορουμένους δύο να καταδικαστούν σε θάνατο στην πυρά, ένας να αποκεφαλιστεί, ενώ δύο γυναίκες θάφτηκαν ζωντανές. Ο Μερκάτορ εξέτισε ποινή επτά μηνών μέχρις ότου (πιθανώς κατόπιν παρέμβασης των πρυτανικών αρχών του πανεπιστημίου) απαλλάχθηκε των κατηγοριών, οπότε και επέστρεψε στο επιστημονικό του έργο.
Το 1552 μετακόμισε στο Ντούισμπουργκ, σπουδαία πόλη στο τότε Δουκάτο της Κλεβ, όπου και άνοιξε τη δική του επιχείρηση κατασκευής και πώλησης χαρτών, ενώ από το εργαστήρι αυτό προήλθε ένας εξάπτυχος χάρτης της Ευρώπης (1554).
